Kronična limfocitna leukemija (KLL), zloćudna bolest krvi koja je prije dvadesetak godina za mnoge bolesnike značila ograničene mogućnosti liječenja, danas se zahvaljujući novim lijekovima može dugoročno kontrolirati, a znanstvenici vjeruju da se približavaju i mogućnosti njezina izlječenja.
”Vjerojatno smo došli do točke u kojoj raspolažemo svim potrebnim lijekovima za izlječenje kronične limfocitne leukemije, a sada moramo pronaći pravu kombinaciju i način njihove primjene”, ističe u intervjuu za Hinu američki hematolog prof. dr. sc. John C. Byrd, jedan od vodećih svjetskih stručnjaka za liječenje leukemija i razvoj ciljanih terapija.
Kronična limfocitna leukemija najčešći je oblik leukemije u odraslih u zapadnim zemljama, a uglavnom se pojavljuje u starijoj životnoj dobi. Nastaje nakupljanjem zloćudno promijenjenih B-limfocita, vrste bijelih krvnih stanica. Bolest često napreduje sporo pa neki bolesnici godinama ne trebaju liječenje, dok je kod drugih tijek agresivniji.
Velik preokret donijeli su ciljani lijekovi koji djeluju na mehanizme odgovorne za preživljavanje zloćudnih stanica. Za mnoge bolesnike to znači liječenje tabletama kod kuće, bez klasične kemoterapije, uz dulje preživljenje i bolju kvalitetu života.
Byrd, ravnatelj mreže onkoloških centara UPMC Hillman Cancer Center i pomoćnik prorektora za onkologiju Sveučilišta u Pittsburghu, gotovo tri desetljeća istražuje leukemije. Sudjelovao je u razvoju lijekova ibrutiniba i akalabrutiniba, koji su promijenili liječenje KLL-a. Za Hinu govori o napretku liječenja, mogućnosti prekida terapije i novim pristupima koji bi mogli otvoriti put izlječenju.
Od kemoterapije do ciljanih lijekova
Koliko se prognoza bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom promijenila u posljednjih dvadesetak godina?
Osobno mi je iznimno ispunjavajuće vidjeti da bolesnici s KLL-om danas žive još mnogo godina, iako bi ranije mnogi od njih umrli od bolesti ili njezinih komplikacija. Morali su se nositi i s iscrpljujućim nuspojavama tadašnjih terapija.
Prije dvadesetak godina, osim kemoterapije, nismo imali mnogo mogućnosti. Moj laboratorij još je od 1997. posvećen pronalaženju boljih načina liječenja. Danas smo ostvarili izniman napredak. Bolesnici mogu uzimati lijekove u obliku tableta kod kuće, a većina može živjeti normalnim životom unatoč zloćudnoj bolesti krvi. Naš je krajnji cilj izliječiti KLL.
Sudjelovali ste u razvoju ibrutiniba i akalabrutiniba. Što donose novije generacije tih lijekova?
Jedan lijek nije dovoljan za izlječenje raka. Potrebno ih je više. Ibrutinib je bio lijek prve generacije, na čijem smo pretkliničkom razvoju radili u našem laboratoriju. U suradnji s drugim istraživačima omogućili smo njegovu kliničku primjenu i potvrdili učinkovitost.
Potom smo nastavili istraživati njegove mehanizme djelovanja kako bismo razvili učinkovitije i selektivnije lijekove. Akalabrutinib, lijek druge generacije, i rokbrutinib, lijek četvrte generacije koji se još klinički ispituje, predstavljaju daljnji napredak. Cilj je selektivnije djelovanje, bolja podnošljivost i učinkovitost, uključujući liječenje bolesnika koji su razvili otpornost na ranije lijekove.
Cilj više nije samo kontrolirati bolest, nego je izliječiti
Može li se KLL danas smatrati kroničnom bolešću? Koliko smo blizu izlječenju?
Da, KLL je danas bolest s kojom većina mojih bolesnika može živjeti uz odgovarajuće liječenje i praćenje. No, izlječenje je krajnji cilj i uvjeren sam da se krećemo u tom smjeru. Velike mogućnosti otvaraju bispecifična protutijela, terapija CAR-T stanicama te kombinacije novih ciljanih lijekova s inhibitorima BTK-a.
Gotovo nijedna zloćudna bolest ne može se izliječiti samo jednim lijekom. Najčešće je potrebno kombinirati više terapija ili ih primjenjivati određenim slijedom. Vjerojatno već raspolažemo lijekovima potrebnima za izlječenje KLL-a, a sada moramo pronaći pravu kombinaciju i način njihove primjene.
Može li se liječenje završiti nakon određenog vremena i koji bolesnici mogu imati najviše koristi od toga?
Nijedan terapijski režim još se ne smatra takvim da pouzdano dovodi do izlječenja, ali kod dijela bolesnika vremenski ograničeno liječenje omogućuje dugotrajnu remisiju, odnosno razdoblje bez znakova aktivne bolesti.
To se posebno odnosi na bolesnike s mutiranim statusom gena IGHV koji nemaju mutaciju TP53 ni deleciju 17p, promjenu dijela 17. kromosoma. Kod većine takvih bolesnika moguća je dugotrajna remisija. Takav pristup moguć je i za neke bolesnike s nepovoljnijim obilježjima, ali njima je češće potrebno kontinuirano liječenje.
Novi pristupi mogli bi omogućiti dulja razdoblja bez terapije
Istraživali ste kombinaciju ibrutiniba i ianalumaba. Što je pokazalo istraživanje?
Ianalumab je bio najučinkovitije terapijsko protutijelo s kojim smo radili u našem laboratoriju. Djeluje na receptor BAFF-R: blokira signale koji pridonose preživljavanju zloćudnih stanica i potiče njihovo uništavanje djelovanjem imunološkog sustava.
Pokazao je iznimnu učinkovitost u pretkliničkim istraživanjima, ali i kliničku aktivnost u liječenju KLL-a. Njegov razvoj za onkološku primjenu ipak je obustavljen jer se daljnji razvoj usmjerio prema nezloćudnim bolestima. Nadam se da će ponovno dobiti priliku u liječenju KLL-a.
Zašto neki bolesnici razviju otpornost na lijekove i kako to utječe na daljnje liječenje?
Rezistencija na lijekove poput ibrutiniba, zanubrutiniba i akalabrutiniba najčešće nastaje zbog genetskih promjena koje onemogućuju njihovo vezanje na ciljnu strukturu u zloćudnoj stanici. Najpoznatije su promjene povezane s mjestom C481 na proteinu BTK, ali otpornost može nastati i zbog mutacija gena PLCG2 te drugih, rjeđih mutacija.
Zato je nakon razvoja otpornosti važno provesti molekularno testiranje, utvrditi koje su promjene nastale i rezultate uzeti u obzir pri odabiru sljedeće terapije.
Genetsko testiranje pomaže odabrati najbolje liječenje
Koliko genetsko testiranje omogućuje prilagodbu terapije pojedinom bolesniku?
Personalizirana medicina važna je već pri postavljanju dijagnoze. Na temelju bioloških obilježja bolesti možemo procijeniti koliko je vjerojatno da će bolesniku uskoro trebati liječenje i je li kandidat za vremenski ograničenu terapiju. Bolesnicima je mogućnost razdoblja bez lijekova vrlo privlačna.
Posebnu pozornost treba posvetiti visokorizičnim bolesnicima, osobito onima s mutacijom gena TP53 ili delecijom 17p. Kod njih neki terapijski pristupi mogu biti manje učinkoviti pa treba razvijati nove lijekove i kombinacije prilagođene biologiji njihove bolesti.
CAR-T terapija otvara nove mogućnosti
Kakvu budućnost imaju imunoterapija i terapija CAR-T stanicama u liječenju KLL-a?
Oba pristupa mogu omogućiti vrlo dobre i dugotrajne potpune odgovore na liječenje, u pojedinim slučajevima doista iznimne. Bolesnicima mogu osigurati i dugo razdoblje bez daljnjeg liječenja.
Smatram da bi se te terapije trebale primjenjivati ranije tijekom liječenja, umjesto tek nakon što su iscrpljene druge mogućnosti. Za njihov puni potencijal važno će biti kombiniranje s lijekovima koji smanjuju imunosupresiju, poput inhibitora BTK-a. Upravo u takvim kombinacijama vidim velike mogućnosti za budućnost liječenja KLL-a.
